اكتشف علماء المعلوماتية الحيوية 20 طفرة خطيرة في الجين المرتبط بارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي

ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (PAH) هو مرض مزمن نادر تصبح فيه الأوعية الدموية في الرئتين ضيقة جدًا أو متصلبة، مما يؤدي إلى زيادة الضغط في الشرايين الرئوية ويجعل من الصعب على القلب ضخ الدم. مع مرور الوقت، يؤدي هذا إلى الحمل الزائد على الجانب الأيمن من القلب وفشل القلب. هناك العديد من أسباب المرض، وليس من الممكن دائما تحديد السبب الصحيح على الفور. قد يكون هذا مرضًا وراثيًا، أو التعرض للأدوية أو السموم، أو عوامل خارجية غير واضحة. في بعض المرضى، يتطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي بسبب التغيرات في الجينات التي تؤثر على عمل الأوعية الدموية. باحثون من كلية علوم الكمبيوتر في المدرسة العليا للاقتصاد بجامعة الأبحاث الوطنية مع زملاء من جامعة موسكو الحكومية التي تحمل اسم M.V. لومونوسوف ومستشفى المدينة السريري رقم 29 الذي سمي على اسمه. ن. اكتشف باومان ما هي التغييرات في جين ACVRL1 التي يمكن أن تعطل عمل خلايا الأوعية الدموية. ونشرت النتائج في مجلة البيولوجيا الهيكلية. “كانت لدينا بيانات سريرية عن مريضين مصابين بارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي. ولم يكشف البحث الجيني القياسي عن سبب المرض: لم يتم العثور على متغيرات مسببة للأمراض معروفة لدى المرضى. ومع ذلك، كان لدى كلاهما طفرات في جين ACVRL1 بالقرب من موقع ربط ATP. لذلك، قررنا دراسة التغييرات في هذا الجين التي قد تكون مرتبطة بـ PAH،” تشرح ماريا بوبتسوفا، إحدى مؤلفي المقال ومديرة مركز البحوث والتكنولوجيا الطبية الحيوية في معهد العلوم والتكنولوجيا في روسيا. كلية علوم الكمبيوتر في الجامعة الوطنية للبحوث المدرسة العليا للاقتصاد. يحتوي جين ACVRL1 على تعليمات لتجميع بروتين مستقبل ALK1. يوجد هذا البروتين على سطح خلايا الأوعية الدموية ويساعد على نقل الإشارات المهمة لتطور الأوعية الدموية ووظيفتها. لكي يتم نقل الإشارة، يجب أن يدخل جزيء أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) إلى جيب ربط ATP، وهو انخفاض صغير في بنية البروتين. إذا أدت طفرة إلى تغيير شكل الجيب أو خواصه الكيميائية، فقد يرتبط ATP بالبروتين بشكل ضعيف جدًا أو شديد الإحكام. في كلتا الحالتين، يتم تعطيل نقل الإشارة: من المهم للبروتين ليس فقط التقاط جزيء ATP، ولكن أيضًا استخدامه في الوقت المناسب للخطوة التالية من سلسلة الإشارة. اختبر الباحثون كيفية تأثير بدائل الأحماض الأمينية في بروتين ALK1 على بنية الجيب المرتبط بـ ATP. للقيام بذلك، استخدموا طريقة الديناميكيات الجزيئية – محاكاة الكمبيوتر التي تسمح لك بتتبع كيفية تصرف ذرات البروتين والجزيء المرتبط به بمرور الوقت. أكد الباحثون أولاً فعالية النهج على متغيرات ACVRL1 التي كانت تعتبر بالفعل مسببة للأمراض أو مسببة للأمراض على الأرجح. ثم قاموا بالتحقق من جميع متغيرات ACVRL1 التي تم وصفها في قواعد البيانات الجينية ولكن لا يزال من غير الواضح تشخيصها. في 20 من أصل 32 متغيرًا، كانت عملية ربط ATP ضعيفة، لذلك اقترح المؤلفون إعادة تصنيفها على أنها مسببة للأمراض. بالإضافة إلى ذلك، قام الباحثون بالتحقق من الطفرات التي لم يتم العثور عليها بعد في قواعد البيانات، ولكن يمكن أن تحدث نظريًا لدى المرضى. من بين المتغيرات التي لم تتمكن الخوارزمية القياسية من تصنيفها بثقة، تم أيضًا اقتراح 9 من 12 على أنها مسببة للأمراض. “حقيقة التغيرات في الجين لا تعني دائمًا أنها تسببت في المرض. في التشخيص، هناك متغيرات ذات أهمية سريرية غير مؤكدة: الحمض النووي يختلف عن الحمض النووي المعتاد، ولكن بسبب حقيقة أن المرض نادر، هناك القليل جدًا من البيانات التي يمكن أن نصفها بثقة بالبديل الخطير. هذا هو المكان الذي تساعد فيه النمذجة. إنها لا تحل محل التشخيص السريري والتجارب المعملية، ومع ذلك، يمكن أن تصبح الحسابات حجة إضافية في تفسير المتغيرات الجينية النادرة في الحالات التي تكون فيها البيانات التجريبية غير كافية،” بوبتسوفا.