وصف العلماء الروس وظائف البروتين المهم لتطور التنكس العصبي

تؤثر التنكسات العصبية على المزيد والمزيد من الناس وتودي بحياة المزيد والمزيد. ومع ذلك، فإن آليات التطور وطرق العلاج لمثل هذه الأمراض، والتي تنتج عن الموت الجماعي للخلايا العصبية، لا تزال غير مفهومة بشكل جيد. وهذا ما يفسر الاهتمام بالجزيئات الجديدة التي تشارك في التسبب في أمراض التنكس العصبي: مرض الزهايمر، ومرض باركنسون وغيرهما. كان محور اهتمام موظفي معهد الكيمياء الحيوية والكيمياء التابع للأكاديمية الروسية للعلوم وكلية الفيزياء والتكنولوجيا للفيزياء البيولوجية والطبية في MIPT هو مستضد الخلايا الجذعية للبروستاتا (PSCA). هذا بروتين مهم في تطور سرطان البروستاتا ويعمل كمؤشر حيوي له. ومع ذلك، يعمل PSCA أيضًا على مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية العصبية. الاضطرابات في النظام الكوليني للدماغ تكمن وراء العديد من الاضطرابات العصبية والعقلية. يؤدي هذا المرض إلى فقدان القدرة على تكوين نقاط اشتباك عصبي جديدة (اتصالات بين الخلايا العصبية)، ومشاكل في الانتباه والذاكرة والتعلم. تم نشر العمل في مجلة الجزيئات الحيوية وبدعم من منحة مؤسسة العلوم الروسية رقم 24-14-00419. يوجد PSCA في شكلين: غشاء مقيد ومفرز. وهو الشكل الثاني الذي يعتبر مشاركًا في تطور مرض الزهايمر، وهو التنكس العصبي الأكثر شيوعًا في العالم. أصبح المرض أكثر شيوعا بسبب شيخوخة سكان العالم، وعلى الرغم من الجهود الهائلة التي يبذلها العلماء، فإنه لا يزال غير قابل للشفاء. يعتقد الباحثون أن PSCA يرتبط بالفعل بالعديد من أمراض الدماغ الأخرى. النقطة المهمة هي قدرتها على إحداث عمليات التهابية في الخلايا العصبية – ما يسمى بالتهاب الأعصاب. في الواقع، تم العثور على زيادة في تخليق PSCA في أدمغة المرضى الذين يعانون من التصلب المتعدد، ومرض هنتنغتون، ومتلازمة داون، والاضطراب ثنائي القطب، والخرف (الخرف) الناجم عن الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. ولدراسة بنية البروتين بالتفصيل، بالإضافة إلى خصائصه الدوائية ودوره في الالتهاب، ابتكر العلماء نظيرًا اصطناعيًا (مؤتلفًا) لـ PSCA – ws-PSCA. وهو قابل للذوبان في الماء وله شكل منتظم، أي شكل ثلاثي الأبعاد، والذي يتم تحديده بالكامل من خلال تسلسل الأحماض الأمينية للبروتين ويوفر الوظائف البيولوجية للجزيء. تمت دراسة بروتين ws-PSCA بشكل شامل باستخدام ترسانة كاملة من الأساليب من المعلوماتية الحيوية وهندسة البروتين والفيزياء الحيوية وعلم الأحياء العصبي. سعى العلماء إلى تحديد العلاقة بين مستوى تعبير PSCA في الدماغ وتطور عدد من أمراض الجهاز العصبي. تمت إضافة البروتين إلى مزرعة الخلايا التي تم الحصول عليها من الحصين. كانت هذه الخلايا العصبية نفسها و”الخلايا الداعمة” الدبقية – الخلايا النجمية. فيها، ينظم ws-PSCA بشكل مختلف إفراز العوامل الالتهابية والجزيئات اللازمة “للالتصاق” بالخلايا (التصاق الخلية). استخدم الباحثون التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي غير المتجانس، وهي طريقة لا تسمح برؤية ذرات الهيدروجين فحسب، بل أيضًا العديد من الذرات الأخرى، بالإضافة إلى طريقة استرخاء النيتروجين-15 (¹⁵N). كشفت هذه الدراسة الطيفية عن طية هيكلية ثلاثية الحلقات لجزيء ws-PSCA، تتكون من عناصر هيكلية أصغر – خيوط بيتا متعرجة. ومع ذلك، تبين أن الحلقتين الثانية والثالثة من هذا الجزيء ثلاثي الحلقات كانتا مضطربتين من الناحية الهيكلية. يشير تراكم الأحماض الأمينية موجبة الشحنة على سطح PSCA إلى الدور الهام للتفاعلات الأيونية التي تشمل هاتين الحلقتين من البروتين. بعد ذلك، تم إجراء التجارب الفيزيولوجية الكهربية، والتي ساعدت في وصف تأثير ws-PSCA على حالة مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية بناءً على التيارات التي تمر عبر الغشاء. ولهذا الغرض، استخدمنا نموذجًا كلاسيكيًا — بويضات الضفدع ذي المخالب X. laevis. لقد وجد أن ws-PSCA يثبط مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية من النوع α3β2 ومتغيرات الحساسية المنخفضة والعالية من النوع α4β2. ومع ذلك، فإن البروتين لم يؤثر على مستقبلات الأسيتيل كولين α4β4. ولذلك، فإن تفاعلها مع المستقبل يتطلب الوحدة الفرعية β2، والتي كانت غائبة في الحالة الأخيرة. أخيرًا، ساعدت النمذجة الحاسوبية على فهم الأساس الهيكلي للتفاعل بين ws-PSCA والمستقبلات. وهي الالتحام الجماعي والديناميات الجزيئية. لقد أظهروا أن ws-PSCA ونظيره الطبيعي يجب أن يتعرفوا على واجهة الوحدة الفرعية α4/β2 وβ2/β2. تعمل المجمعات التي تشكلها الجزيئات على تثبيت الروابط الأيونية والهيدروجينية بين الحلقتين الثانية والثالثة من PSCA، بالإضافة إلى الوحدات الفرعية الرئيسية والإضافية للبروتين. “تلعب بروتينات عائلة Ly6/uPAR (وتسمى أيضًا البروتينات ثلاثية الحلقات نظرًا لبنيتها المكانية الفريدة) دورًا مهمًا في عمل الجسم البشري. في عملنا، قمنا لأول مرة بالتحقق من البنية المكانية والدور البيولوجي للبروتين ثلاثي الحلقات PSCA. لقد أظهرنا، أولاً، أن التعبير عن PSCA في الدماغ يزداد في الأمراض التنكسية العصبية الأخرى، وكذلك مع الشيخوخة، وثانيًا، هدف PSCA هو الخلايا العصبية. “أخيرًا، يحفز هذا البروتين أيضًا إفراز العوامل الالتهابية بواسطة الخلايا العصبية والخلايا النجمية. ويربط هذا العمل الملاحظات السريرية بالآليات الجزيئية ويوفر منظورًا جديدًا حول كيفية مشاركة PSCA في تنظيم الإشارات الكولينية في الدماغ وكيف يمكن أن يساهم ذلك في تطور حالات التنكس العصبي”. كلية الفيزياء البيولوجية والطبية في MIPT.